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DCS与SIS系统在原料药加氢工艺上的应用

2022-08-09张程浩 刘耀倩

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本文以DCS和SIS系统在某药企原料药项目加氢工艺上的应用为例,具体分析在自控设计中考虑的因素及采取的对应安全控制措施,以便为本行业其它项目提供借鉴,提高行业的安全设计水平。

1 原料药生产自动化必要性

    由于制药行业的产品是药品,其质量直接关乎到人类的生命安全和健康[1]。为了使原料药的质量得以保证,美国FDA(美国食品药品监督管理局)、中国GMP(药品生产质量管理规范)等对药品生产提出了强制性的要求[2],企业要想产品能够进入市场,必须符合GMP、FDA等强制性法规的要求。对生产过程自动化的设计,也要参照GAMP5指南[3]。英国药品和健康产品管理局、世界卫生组织、欧洲药品管理局等组织机构先后以各种形式对药品生产提出了一系列要求,这些规范、指南和要求的目的是要严格把控药品生产过程的各个阶段的质量,保证生产数据的真实、完整、准确且可追溯。要真正实现这些规范、指南和要求,没有自动化控制系统的介入是不可能达到的。

2 加氢工艺自动化必要性

    加氢反应是原料药生产中的常见过程,其具有过程反应剧烈、压力温度高、放热量大、催化剂活性高等特点[4],其安全控制是项目安全设计中的重点。国家安全监管总局关于公布首批重点监管的危险化工工艺目录的通知(安监总管三〔2009〕116号)中规定了加氢工艺需重点监控的工艺参数、安全控制的基本要求、宜采用的控制方式。国家安全监管总局关于加强化工安全仪表系统管理的指导意见(安监总管三〔2014〕116号)中规定了所有新建涉及“两重点一重大”的化工装置和危险化学品储存设施要设计符合要求的安全仪表系统。国家安监总局2017年发布的《化工和危险化学品生产经营单位重大生产安全事故隐患判定标准(试行)》中规定,原料药生产的加氢反应过程应实现自动化控制和紧急停车功能。实际应用中还应根据具体产品工艺来设计适用自身生产特点的自动化控制方案。

3 原料药加氢工艺自动化控制对控制系统的要求

    制药行业的特殊性决定了自动化系统供应商不仅要为用户提供完备的软硬件产品,还需要综合考虑各种规范和标准。

DCS系统网络架构图

图1 DCS系统网络架构图

SIS系统网络架构图
SIS系统网络架构图

图2 SIS系统网络架构图

    在原料药生产过程中,传统的控制操作一般采用独立的现场仪表进行简单的监测,关键环节的操作主要是由现场操作员执行,对于风险较小的生产过程,可能只会影响到产品的质量,但对于危险工艺,操作不当和操作不及时不仅会影响到质量,而且会造成安全事故[5]。采用自动化控制系统后,可保证产品的各个生产过程的质量,并可实现全过程的质量追踪,此外,最为重要的是测量参数超过设定的允许范围时,系统会以文字、声音、画面等多种方式在多个环境下进行报警。故为了提高生产效率、保证产品质量可追溯、减轻劳动强度,特别是降低安全风险,原料药加氢反应必须配备安全可靠、实用可行、技术先进的自控系统。

    此外,可依据药企制定特色的管理权限,管理员具有最高管理权限,工艺参数由工艺人员设定,关键控制点的操作需要由QA复核放行,普通操作人员无权修改工艺参数。由于加氢工艺生产过程中危险性极高,必须严格遵守权限操作,以免因为误操作造成安全事故。

    下面以南京科远智慧DCS系统与SIS系统在某药企原料药项目的加氢工艺上的应用为例,具体分析在自控设计中考虑的因素及采取的对应安全控制措施,以便为本行业其它项目提供借鉴,提高行业的安全设计水平。

4 案例分析

    4.1 项目背景

    该药企已有多年历史,在业界有良好的资信与声誉,其制剂和原料药车间全部通过国家GMP认证,且多年跻身中国化学制药行业工业企业综合实力百强行列。为从根本上解决当前面临的原料药受制的发展难题,该药企决定投资新建原料药生产基地项目,以保障成品药生产使用的原料药的供应需求。本次投资建设项目中包含利奈唑胺项目,利奈唑胺生产过程中涉及重点监管的危险化工工艺——加氢工艺,下面具体分析此项目中加氢工序的工艺及自控设计。

    由于需要技术保密,以下对主要反应原料、工艺参数及详细控制步骤不做详细介绍。

    4.2 工艺过程

    利奈唑胺生产过程如下:起始原料、苄胺和N,N-二异丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺中进行一系列的反应得到中间体1。在甲醇溶液、催化剂钯碳存在下,通入氢气,使中间体1脱除保护剂,制得中间体2。在无水乙醇溶剂中,中间体2与醋酸酐进行乙酰基反应,最后生产利奈唑胺粗品。其中加氢反应属于国家重点监管的危险工艺,此生产工序中加氢反应的流程如图3所示。

利奈唑胺生产中加氢反应流程框图

图3 利奈唑胺生产中加氢反应流程框图

    原料药加氢反应通常采用传统的釜式反应器,采用瓶装高压高纯氢气,间歇批次生产,除氢气的反应原料加入后,氮气置换,氢气置换,升温升压进行反应,反应完毕后降温降压,氮气置换除去氢气,放出药液进入下道工序。

    4.3 自控系统

    安监总管三〔2009〕116号附件2中明确规定了加氢工艺需重点监控的工艺参数、安全控制的基本要求和宜采用的控制方式,结合本生产工艺,利奈唑胺加氢工段的关键控制要点如表1所示,利奈唑胺加氢反应DCS控制画面如图4所示。

表1 利奈唑胺加氢工段的关键控制要点

利奈唑胺加氢工段的关键控制要点

利奈唑胺加氢反应DCS控制画面

图4 利奈唑胺加氢反应DCS控制画面

    4.3.1 过程控制系统

    (1)加料过程控制

    此项目的利奈唑胺生产中加氢反应的工艺物料包括氢气、甲醇、催化剂(钯碳)和上一工序生成的中间体,此工艺的加料过程控制是指除氢气外的固体和液体物料的加入控制。由于钯碳催化剂极易燃烧,故采用钯碳和水的固液混合形式加入到反应釜中,如图4所示,中间体1从固体投料口投入,然后分别加入甲醇和催化剂,投料结束后关闭阀门,在下一步操作前,系统会提醒人工确认。

    (2)置换过程控制

    由于氢气的爆炸极限为4%~75%(V)[5],如果在氢气存在的环境中氧气的含量在4%(V)以上,就存在爆炸的风险,故每批次反应开始前首先需要进行氮气置换,反复置换直至氧气含量低于0.5%(V)。此外,由于加氢反应一般是高压反应,在反应开始阶段就需要反应釜的气相物质为低压氢气[5],故氮气置换结束后需要进行氢气置换,且每批次生产过程开始时都需要进行氮气和氢气置换的自动控制。在反应釜上设置在线氧含量分析仪、进氮气控制阀、抽真空控制阀、进氢气控制阀及放空控制阀,置换过程采用置换次数和氧含量浓度双重条件的控制方式。

    置换过程控制如下:首先是氮气置换,打开进氮气控制阀,当压力达到设定值时,关闭进氮气控制阀,打开反应釜抽真空控制阀,当压力达到设定值时,关闭反应釜抽真空控制阀,然后再打开进氮气控制阀,重复上述过程,当按要求的置换次数(需要验证)达到时,控制系统判断反应釜内部的氧气浓度是否低于设定值,如果不低于设定值,重复氮气置换过程,直到检测到的氧气浓度低于设定值时,氮气置换结束。然后开始氢气置换,打开反应釜抽真空控制阀,当压力达到设定值时,关闭反应釜抽真空控制阀,然后再打开进氢气控制阀,当压力达到一定的压力时,关闭进氢气控制阀,打开排空控制阀,重复上述过程,当达到要求的置换次数(需要验证)时氢气置换结束。

    (3)反应过程控制

    反应过程的控制包括氢气进料过程控制、温度控制和压力控制,为了使反应釜内温度均匀,整个反应过程中搅拌一直控制在运行状态。加氢过程通过调节阀控制氢气加入的速度,切断阀与流量计联锁控制氢气加入的量。氢气的加入会引起釜内压力的变化,氢气管道上的控制阀控制釜压,将压力控制在一定范围内进行加氢反应。此加氢反应属于放热反应,反应的开始阶段需要一定的引发温度,需要进行加热,随着反应的进行会释放出一定的热量,需要通入循环水来控制反应温度。

    反应过程控制如下:打开氢气进切断阀和调节阀,初步通氢至反应釜,釜内压力达到设定值后,关闭氢气切断阀与调节阀(可根据实际情况再调整是否关闭)。打开蒸汽进切断阀和调节阀,将釜内温度升至初始设置温度,关闭蒸汽切断阀与调节阀。利用加氢釜余热升温至稳定反应范围,后续自动控温程序开始运行,根据循环扫描与经验控温结合算法,控制釜温、釜压在设定值进行加氢反应。釜内压力升压至设定值,维持一段时间保持不变,加氢反应基本饱和,关闭氢气切断阀与调节阀,加氢结束。

    (4)反应后降温、降压、置换控制

    加氢反应结束后,需要先降温泄压和置换再出料。

    反应釜降温控制过程:温度与循环水进出阀门联锁,降温过程打开循环水进出阀门,当反应釜温度达到设定值时,关闭循环水进出阀门。

    反应釜泄压控制过程:泄压控制阀与尾气管道上的压力联锁来控制氢气的泄放速度,当反应釜压力达到设定值时,关闭泄压控制阀。

    氮气置换控制过程:此氮气置换控制过程同反应开始前的氮气置换控制过程一致。

    4.3.2 安全仪表系统

    加氢反应属于国家重点监控的危险化工工艺,安监总管三〔2014〕116号规定要求设计符合要求的安全仪表系统(SIS),实现紧急停车[4],下面介绍利奈唑胺生产中加氢反应的安全仪表系统的控制设计。

    加氢反应的压力控制失效时,可能会导致密封失效或设备破裂,造成设备损坏及在场人员的伤亡,所以需要设置与压力控制有物理隔离的独立保护层。在基本过程控制系统(BPCS)中,反应釜的压力由压力自动控制系统完成,当该压力自动控制失效时,反应釜上独立的压力检测元件达到设定值时,触发SIS系统,需要注意的是DCS和SIS的压力控制系统是相互独立的。

    加氢反应的温度控制失效时,持续升温会引起反应釜内压力升高,同样会造成密封失效或设备破裂,造成设备损坏及在场人员的伤亡,所以需要设置与温度控制有物理隔离的独立的安全仪表功能。

    在基本过程控制系统(BPCS)中,反应釜的温度由温度控制系统完成,当该温度控制失效时,反应釜上独立的温度检测元件达到设定值时,触发SIS系统。需要注意的是DCS和SIS的温度控制系统是相互独立的。

    加氢反应过程中如果反应釜搅拌故障,会造成反应釜内局部过热,可能会引起温度、压力过高,同样存在安全隐患,所以需要设置与反应釜搅拌故障相关的安全联锁功能。在搅拌过程中当电机出现故障时,输出信号至SIS系统报警,并触发相应的联锁动作。需要注意的是DCS和SIS的搅拌控制系统是相互独立的。

    此加氢反应SIS触发时,系统自动执行一系列的联锁动作,即关闭氢气管道上的切断阀,关闭蒸汽管道上的切断阀,冷凝水排放阀,打开循环水进出阀。此加氢反应的SIS系统控制的氢气进料阀、蒸汽进和冷凝水排出阀采用故障关型阀(FC),循环水进出阀采用故障开型阀(FO)。

5 结束语

    我国作为全球原料药生产和出口大国,担负着全球原料药生产的重任。但国内很多涉及国家重点监控的危险化工工艺的原料药企业,现有生产装备水平较为落后,自动化生产水平整体较低,导致安全事故频繁发生。原料药危险工艺生产装置的DCS、SIS自控设计及实施,不是为了应付安监检查,而是要减少危险岗位的操作人员,真正降低各类安全风险,提升原料药生产的本质安全水平。

    目前该药企加氢车间采用的科远NT6000和TFS600系统全部运行平稳,保证了生产安全、高效。本文所介绍的加氢工艺自控设计对其他原料药生产企业也具有一定的参考意义,原料药生产企业引入合理、合规的自动化控制系统,必将促进原料药生产企业的转型升级,促进行业可持续发展。 

    参考文献:
    [1] 熊泽云. 我国原料药生产自动化的设计与影响因素分析[J]. 科技传播, 2011(8) : 78-79.
    [2] 王子瑜. 浅析自动化系统在制药行业中的应用[J]. 基层建设, 2018(28) : 1-2.
    [3] 杨媛媛. 国内原料药生产自动化的设计与影响因素[J]. 化工设计通讯, 2020,46(6) : 225.
    [4] 姚玉成. 原料药加氢反应釜自控设计若干问题的探讨[J]. 医药工艺与工程, 2020,41(3) : 17-24.
    [5] 刘飞舟. 医药中间体生产中加氢反应的自动控制和安全联锁[J]. 仪器仪表用户, 2018, 25(7) : 47-50.

    摘自《自动化博览》2022年5月刊

责任编辑:杨培
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